2035年，怪獸戰役隨著突破點毀滅而終結過去十年，在戰役中英勇陣亡的最大貢獻者史塔克·潘達考斯特元帥之子傑克·潘達考斯特，因為行為不檢而被逐出機甲獵人學院後，在洛杉磯從事偷盜機甲獵人零件並賣到黑市謀生。他的沉淪生活一直持續到跟一個十五歲天才女孩艾瑪拉·納馬尼爭奪一個機甲獵人動力核心時，兩人雙雙被戰後成立的「環太平洋防衛軍」（Pan-Pacific Defense Corps；PPDC）的巡邏型機甲獵人「十一月亞賈克斯」抓獲，連艾瑪拉自己拼湊研製的獨立機甲「小拳王」都被扣留。兒時被史塔克元帥收留而和傑克一起長大的森真子，如今當上防衛軍秘書長後給傑克一次重新入伍的機會，將他與有機械和駕駛天份的艾瑪拉帶到位於中國莫玉蘭訓練基地。

傑克和艾瑪拉蒞臨莫玉蘭基地後觀摩四架最新機甲，還重遇傑克受訓時的兩個好友奈特·藍伯和朱爾絲·雷耶斯。傑克作為訓練官開始訓練艾瑪拉在內的新學員時，從奈特和真子口中得知機甲獵人計劃目前陷入跟「邵氏工業」所開發的遠程操縱形式之無人機甲計劃抗衡的窘境，該計劃在工業董事邵立雯和怪獸科學家紐頓·蓋茲勒的監督下大量生產。真子認為此技術有被黑心人士駭入或盜用的風險，本要在數日後於雪梨舉辦的峰會上抵制這項計劃。但峰會當天，一架由不明人士操縱的機甲「黑剎」突然襲擊峰會現場，轟下空中真子所搭乘的直升機，峰會上跟奈特操縱第六代機甲吉普賽復仇者的傑克未能及時拯救真子，眼睜睜地看著她墜機身亡後悲痛不已。真子的死讓立雯等委員會成員認可無人機甲計劃的重要性，命令在四十八小時內生產完所需數量後立即實施。

傑克和奈特注意到真子死前曾經發送過一座位於西伯利亞的棄置機甲生產基地坐標，和奈特駕駛復仇者去一探究竟時卻再度受到黑剎伏擊，其發射大量導彈摧毀基地以銷毀證據。傑克和奈特用互相合作制伏黑剎後，打開機甲頭部卻發現裡面沒有人類駕駛、反而是由一顆怪獸次級大腦所操縱。眾人無法解釋這種情況時，就連紐頓的搭檔赫曼·葛里布都稱這顆怪獸大腦是出產自地球，對此好奇的艾瑪拉帶領朋友違令走入扣留的黑剎內部探查時，發現內部設計是來自於邵氏工業，而一位學員誤觸裡面的硫酸後受傷，導致艾瑪拉即將被逐出基地。傑克得知她調查的情報後，懷疑所有事情都是邵立雯一手安排。正當無人機甲計劃開始調派不久，所有機甲內部開始生長出怪獸組織，進而被「怪獸化」而開始肆意轟炸各地的防衛軍基地，並重創其他普通機甲。

赫曼來到邵氏工業找到紐頓時，卻發現紐頓其實才是一切災難的主謀，源於他十年前進行怪獸神經連結後開始對其上癮，得以讓怪獸族群創造者「先驅」（Precursors）操縱他作為「間諜」。紐頓隨後設定所有無人機甲在太平洋各個地點開啟多數突破點，得以讓怪獸再次入侵地球，但因為受立雯干預而使紐頓逃跑，立雯也及時引爆所有無人機甲並制止突破點開啟，但仍有三隻強大怪獸「雷神」、「白蛇」和「伯勞刺」入侵地球。莫玉蘭基地同樣受襲並失去領袖泉元帥，赫曼和立雯趕到基地後預計三隻怪獸即將一同登陸日本東京，爬上富士山將其通過怪獸體內帶有毒素的藍血促成爆發，乃至點燃整片環太平洋火山帶來消滅人類。眾人爭分奪秒修復四架僅存機甲：鎧甲鳳凰、軍刀雅典娜、守護者布拉沃和吉普賽復仇者，傑克擔起父親職責帶領艾瑪拉等所有學員準備好拯救世界。

由於運送直升機均毀，傑克的隊伍通過實施赫曼研發的通過怪獸藍血作為燃料的火箭推進器，及時趕到東京和三隻怪獸對抗。在四對三的情況下，三隻怪獸就要敗下陣來時，遠處的紐頓釋出附近邵氏工業名下工廠的「撕裂蟲」大軍，將三隻怪獸合體成一隻無堅不摧的「巨獸」（Mega-Kaiju）。四架機甲在無法匹敵之下毀掉三架，最後僅有的吉普賽復仇者由傑克和自願頂替受傷的奈特的艾瑪拉駕駛，而立雯決心為她間接造就一切災難贖罪，通過遠程操縱艾瑪拉的小拳王機甲趕到東京帶來最後一枚火箭推進器，將復仇者和小拳王通過推進器發射至上空，最後通過自由落體形式衝撞即將靠近富士山口的巨獸。傑克和艾瑪拉及時通過小拳王撤離出機甲，讓機甲落下去將巨獸撞成兩半致死。見計劃失敗的紐頓被奈特抓獲，倖存的傑克和艾瑪拉等眾人開始慶祝使命完成。

紐頓被送入防衛軍監獄，還大言不慚地聲言先驅襲擊還未結束。但傑克不久後走入他的牢房，聲言人類這次將會先發制人，找到並徹底消滅先驅來終結戰爭。